Disséquer les cerveaux pour trouver les réponses biologiques aux mystères des troubles mentaux (the washington post, mai 2019)


À peu près tous les jours à midi, l’ Institut Lieber pour le développement du cerveau à Baltimore-Est obtient un cas - un cerveau. Il arrive dans un refroidisseur rouge discret. Presque immédiatement, le neuropathologiste résident Rahul Bharadwaj se met au travail, l'inspectant avec soin pour détecter d'éventuelles anomalies, telles que des tumeurs ou les lésions.
(Soit les cerveaux viennent du bureau du médecin légiste du Maryland, situé à seulement 15 minutes de route, soit ils sont transportés par avion - emballés sur de la neige carbonique - en provenance de partout au pays).
Depuis son ouverture en 2011, l'institut a amassé plus 3000 de ces cerveaux post-mortem qu’ils étudient pour mieux comprendre les mécanismes biologiques derrière des troubles neuropsychiatriques tels que la schizophrénie, la dépression majeure, la toxicomanie, le trouble bipolaire et le trouble de stress post-traumatique. Il existe environ 100 banques de cerveaux à travers le pays pour toutes sortes de maladies du cerveau. Mais Lieber, fondée avec le soutien et le financement d’un riche couple dont la fille a eu une rupture psychotique à l’âge de 20 ans, est la plus grande collection consacrée spécifiquement aux troubles mentaux.

->Les thérapies actuelles pour les troubles neuropsychiatriques - antipsychotiques et antidépresseurs - traitent les symptômes plutôt que la cause sous-jacente de la maladie, qui reste largement inconnue. Traitements pouvant être vitaux pour certaines personnes, mais pouvant  aussi provoquer des effets secondaires désagréables et parfois graves. Dans certains cas, ils ne fonctionneront pas du tout.
->La plupart de ces médicaments ont également été découverts par accident. Le but de Lieber est de démêler ce qui se produit biologiquement dans le cerveau pour provoquer ces affections, puis pour mettre au point des thérapies permettant de traiter ces affections à la racine, voire de les empêcher de se produire en premier lieu.
->«La plupart d'entre nous ont certaines des variations du génome humain associées à des problèmes psychiatriques», déclare Daniel Weinberger, directeur et chef de la direction de l'institut. En effet, plus de 100 variants génétiques ont été identifiés comme pouvant être liés à la schizophrénie et environ 30 variants ont été liés au trouble bipolaire. Ce qu'on ignore, c'est comment un de ces variants génétiques ou un groupe d'entre eux modifie la structure et la fonction du cerveau - et pourquoi certaines personnes qui hébergent ces variantes ne développent pas de maladie mentale ?

->Les chercheurs pensent qu'une combinaison de facteurs de risque génétiques, liés au mode de vie et environnementaux modifie la chimie du cerveau chez les personnes atteintes de divers troubles neuropsychiatriques, en provoquant des déséquilibres dans les neurotransmetteurs, des produits chimiques importants qui envoient des messages aux cellules nerveuses du cerveau.
«Une fois que nous avons compris certains de ces mécanismes de risque génétiques, nous pouvons alors commencer à réfléchir aux voies moléculaires qui semblent être perturbées», a déclaré Thomas Hyde, médecin en chef de Lieber. «L’important est de trouver de nouvelles thérapies et de déterminer ensuite quelle est la meilleure population cible pour ces thérapies . "
Méthode :
  • Les chercheurs de Lieber effectuent d’abord un examen physique du cerveau, puis les découpent soigneusement en sections qui peuvent être étudiées plus facilement. 
  • L'ADN, l'ARN et les protéines sont extraits et analysés pour identifier les mutations génétiques et observer comment les gènes sont exprimés dans différentes cellules. En utilisant une technique appelée microdissection par capture laser, ils peuvent isoler des cellules cérébrales spécifiques d'une population mixte.
  • D'autres expériences en laboratoire impliquent de prélever un échantillon de cellules de la dure-mère, la membrane externe qui recouvre le cerveau, et de les reprogrammer en cellules souches, qui peuvent ensuite être différenciées en neurones. Les scientifiques veulent observer si les neurones de cerveaux atteints de troubles neuropsychiatriques agissent différemment de ceux de cerveaux sains.

Grâce à cette recherche, l'institut a identifié ce qu'il considère être une poignée de médicaments prometteurs, dont un pour les lésions cérébrales traumatiques et un autre pour une forme rare d'autisme, un trouble neurodéveloppemental. Les chercheurs espèrent que ces médicaments expérimentaux feront l'objet d'essais cliniques sur l'homme d'ici deux ans.
Origine des cerveaux :
La plupart des cerveaux de l'Institut Lieber proviennent de personnes décédées inopinément, souvent par suicide ou surdose de drogue. Après un examen physique du cerveau, les enquêteurs interrogent les membres de la famille et examinent les dossiers médicaux afin de poser un diagnostic post mortem, processus qui peut prendre de trois à six mois après l’atteinte du cerveau.
Méthode technique :
  • L’équipe Lieber a besoin que le tissu soit aussi intact que possible pour l’étudier. Et comme les tissus commencent à se dégrader immédiatement après le décès, les chercheurs tentent d'obtenir des cerveaux dans les 24 à 36 heures. Une fois que la famille a donné son accord, le cerveau est congelé sur place et envoyé à l'Institut Lieber, accompagné de quelques flacons de sang de la personne et d'un petit morceau de dure-mère.
  • Une fois qu'un cerveau arrive, il est introduit dans une petite pièce bien éclairée et placé sur une plaque de marbre blanc pour la dissection. Bharadwaj et l'assistant de recherche Sam Allen portent des combinaisons de protection bleues, des couvre-chaussures bleus et des gants en plastique pour prévenir toute contamination.
  • Après avoir examiné un cerveau, Bharadwaj le découpe en tranches délicatement pour en exposer certaines parties, telles que l'amygdale, la masse de neurones en forme d'amande située au fond de chaque hémisphère, qui sert de centre de traitement des émotions du cerveau. Un fonctionnement anormal de l'amygdale a été observé chez certains patients atteints de dépression, de stress post-traumatique et de phobies. Parfois, des anomalies cérébrales peuvent être vues à l'œil nu, mais souvent, les scientifiques doivent regarder au microscope, dans des sections de cerveau plus petites, pour observer comment les cellules et les tissus cérébraux peuvent être différents des cerveaux sains. 
  • Les tranches sont photographiées et numérotées afin que les chercheurs puissent les référencer plus tard. Après cela, Allen place les tranches de cerveau sur de la neige carbonique, qui les gèle rapidement. Ils sont ensuite emballés dans des sacs en plastique zippés et envoyés au sous-sol du bâtiment. Là, les précieux tissus sont stockés dans des congélateurs de taille industrielle ensemble à moins-80 degrés.

Collection de cerveaux :
  • Lieber possède non seulement la plus grande collection de cerveaux avec un diagnostic confirmé de SSPT, mais aussi une collection d'environ 600 cerveaux d'afro-américains avec et sans troubles neuropsychiatriques - le plus grand dépôt de ce type.
  • Barbara Lipska, directrice du Human Brain Collection Core à la National Institut du mental Santé à Bethesda, dans le Maryland, il est important d'étudier les cerveaux de personnes d'origines diverses, car la plupart des informations génétiques recueillies à ce jour l'ont été à des personnes d'origine européenne. "Nous savons qu'il existe des différences dans la fréquence de certaines mutations génétiques chez les personnes de différentes races." Des recherches suggèrent que les maladies neuropsychiatriques se produisent 20% plus souvent chez les Afro-Américains que chez les personnes d'ascendance européenne, et que certaines peuvent être dues à des facteurs spécifiques. facteurs de risque génétiques. Lieber lance une initiative pour étudier ces différences génétiques chez les Afro-Américains.


Analyses :

  • Le sang collecté, ainsi que le tissu cérébral, est utilisé pour le séquençage de l'ADN - un processus au cours duquel les chercheurs déterminent la lecture complète du code génétique d'une personne. Il était autrefois, on pensait qu'une personne avait le même ADN dans toutes les cellules de son corps. Mais cette hypothèse ne semble pas tenir dans le cerveau. Les chercheurs découvrent que certains changements génétiques - délétions et duplications d'ADN - peuvent apparaître uniquement dans les neurones du cerveau, pas dans le reste des cellules du corps.
  • Michael McConnell, professeur adjoint de biochimie et de génétique moléculaire à l'Université de Virginie, étudie le rôle que ces délétions et duplications de l'ADN, appelées variantes du nombre de copies, jouent dans la maladie neuropsychiatrique. Il a étudié les cerveaux de la collection Lieber pour explorer ce mystère, en extrayant des cellules uniques du tissu cérébral et en profilant leur ADN.
  • McConnell dit qu'il pense que ces variantes du nombre de copies pourraient avoir un effet sur les neurotransmetteurs, augmentant le risque de maladie neuropsychiatrique. Et comme les cellules cérébrales restent longtemps dans le corps beaucoup plus longtemps que les autres cellules, ces variantes pourraient rester en contact avec des personnes pendant la plus grande partie de leur vie.

C'est là que les cerveaux se révèlent inestimables. La plupart des études génétiques sur les troubles neuropsychiatriques ont uniquement porté sur le sang et non sur les cellules du cerveau. Ces études basées sur le sang ont révélé deux types de variantes génétiques: celles qui sont communes chez beaucoup de personnes mais qui semblent n’avoir que peu d’effet sur les maladies neuropsychiatriques et les rares qui ne se retrouvent que chez un petit nombre de personnes atteintes de ces troubles. 
«Peut-être que si nous examinons le cerveau, nous constaterons qu’ils ne sont pas aussi rares que nous le pensons», déclare McConnell. Si une certaine variante fait partie de la population, «cela vaut la peine de fabriquer un médicament».